科学家们确定了治疗两种儿童白血病亚型的可能

2019-03-11 15:21:41

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  科学家们确定了治疗两种儿童白血病亚型的可能性

  2013年1月21日

  由St. Jude儿童研究医院科学家领导的研究已经确定了治疗两种儿童白血病亚型的可能性,这两种亚型以染色体显着丢失和治疗效果差而着称。

  该研究结果还为这种高风险白血病的遗传基础提供了第一个证据,称为亚二倍体急性淋巴细胞白血病(ALL)。正常人类细胞有46条染色体,每条母体有一半,但亚二倍体ALL的特征是少于44条染色体。染色体是高度浓缩的DNA片段,这种分子带有继承的指导,用于组装和维持一个人。该研究发表在1月20日科学期刊Nature Genetics的在线版上。

  这项研究是有史以来规模最大的亚二倍体ALL研究证实,这种肿瘤具有不同的亚型,这些亚型的特征在于丢失的染色体数量和它们所包含的亚显微遗传改变。研究人员发现有证据表明超过三分之一的亚型低亚二倍体ALL患者患有Li-Fraumeni综合征。具有Li-Fraumeni综合征的家族在TP53肿瘤抑制基因中具有遗传突变并且具有高范围癌症的风险。亚二倍体ALL以前未被认为是Li-Fraumeni综合征的常见表现。

  

  研究人员报告说,主要的亚二倍体亚型对一系列阻断癌细胞增殖的化合物都很敏感。这些化合物包括已用于治疗其他癌症的药物。亚型是低亚二倍体ALL,其特征在于32至39个染色体,以及接近单倍体ALL,其具有24至31个染色体。

  “这项研究是通过尽可能详细地研究尽可能多的患者可以获得的重要见解的一个很好的例子。这种方法使我们获得了关于这些白血病亚型的关键见解,否则我们会错过这些亚型。该研究的高级和通讯作者Charles Mullighan,MBBS(荣誉),理学硕士,博士,圣犹达病理学系的准会员。 Mullighan是生物医学科学的皮尤学者。

  近单倍体和低亚二倍体ALL亚型占美国每年诊断的估计3,000例儿童ALL病例的1%至2%但是它们占所有治疗失败的数量更多。今天,超过90%的年轻ALL患者将成为长期幸存者,而这两种高风险亚型患者的这一比例为40%。 St. Jude的研究人员与儿童肿瘤学组的研究人员合作领导这项研究,该组织是世界上最大的专门致力于儿童和青少年癌症研究的组织。

  “亚二倍体ALL的治愈率仅为ALL患儿的总治愈率的一半左右。这项研究的结果非常重要,并且有可能影响儿童ALL这一高风险子集的治疗方式,“儿童肿瘤学组ALL委员会主席,该论文的共同作者之一Stephen Hunger博士说。 “这项研究的成长源于Hank Schueler,一名死于亚二倍体ALL的青少年。他想找到方法来帮助治疗患有这种白血病的其他孩子。去世后,他的父母建立了支持亚二倍体ALL研究的基础。我们认为这样做的一种方法是进行本文报道的基因组分析。如果没有汉克的想法并且没有施勒家族的支持,这些调查结果是不可能实现的。

  研究人员使用各种实验室技术来寻找124名缺少至少一条染色体的儿科患者的癌细胞遗传异常。患者包括68个近单倍体ALL和34个低亚二倍体ALL。研究人员还检查了124名患者中有89名患者缓解时收集的白细胞。该研究包括整个癌症的全基因组测序和20个近单倍体或低亚二倍体亚型患者的正常基因组。另外20名患者,研究人员破译了参与蛋白质生产的DNA。研究人员还对来自117名成年ALL患者的癌细胞进行了筛查,其中包括11名低亚二倍体亚型患者。

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  全基因组测序与St. Jude儿童研究医院 - 华盛顿大学儿科癌症基因组计划一起完成。该项目对600多名儿童和青少年的正常和癌症基因组进行了测序,这些儿童和青少年患有一些最具攻击性和最不了解的癌症。

  近单倍体ALL的特征在于六个基因的改变和关键途径中的活性增加,这有助于调节细胞分裂和发育。这些途径的破坏,称为Ras和PI3K,与其他癌症有关。 71%的近单倍体ALL患者发现了这些变化,包括NF1基因的缺失。该基因以前没有与高风险白血病相关联。其他改变涉及基因NRAS,KRAS,MAPK1,FLT3和PTPN11。

  成人和儿童中的低亚二倍体ALL与TP53肿瘤抑制基因的突变有关。该基因在91%具有ALL亚型的儿科患者中被改变,并且在该研究中包括11个具有低亚二倍体ALL的成人中的10个中。其他常见的改变涉及RB1,另一种肿瘤抑制基因。

  约有38%的低亚二倍体ALL儿童在非癌细胞中也携带TP53异常。这些突变包括许多先前与Li-Fraumeni综合征相关的突变,其特征在于TP53的变化。

  当研究人员在同一家族的两代中发现相同的TP53突变时,进一步证据将低亚二倍体ALL与Li-Fraumeni综合征联系起来。当他被发现患有与Li-Fraumeni综合征相关的脑肿瘤时,父亲才31岁。他的儿子后来发展成低亚二倍体ALL。

  “鉴定患有低亚二倍体ALL和遗传性TP53突变的儿童可以帮助扩大使用挽救生命的癌症筛查,”圣犹达博士后研究员Linda Holmfeldt说。她和St. Jude计算生物学系以及病理学系的雷伟博士是该研究的共同第一作者。 “当治愈的可能性最大时,筛查有助于通过更早地发现癌症来挽救生命”。霍尔姆费尔特说。

  研究人员还报告了涉及Ikaros基因家族成员的缺失,这在其他ALL患者中很少见。这些基因在正常免疫系统发育中起作用。 IKZF3基因,也称为AIOLOS,在13%的近单倍体ALL患者中被删除。 IK3F3在低亚二倍体ALL患者中近53%被删除。

  尽管存在这些差异,但当研究人员测试多种化合物对抗来自实验室中生长的两种亚型的细胞时,他们发现靶向PI3K途径的化合物抑制了增殖。研究人员正在测试这些药物在小鼠模型中的有效性。

  来源:ST。裘德儿童研究医院